Mehrere Ursachen können die Entstehung von Legasthenie begünstigen, in den meisten Fällen wirken verschiedene Faktoren zusammen. Aktuell bewegt sich die Diskussion um folgende Auslöser:
Da Legasthenie in manchen Familien gehäuft auf tritt und bei eineiigen Zwillingen in 68% der Fälle beide Geschwister Legastheniker sind, ist der genetische Einfluss gewissermaßen bewiesen. Die Vermutungen richten sich auf eine polygenetische Ursache mit Bezug zu den Chromosomen 3, 6, 18 und vor allem 15. 2006 hat ein Forscherteam auf dem 6. Chromosom das Gen DCDC2 identifiziert (GeneID 51473), welches mit Legasthenie in Zusammenhang steht. Man glaubt, dieses Gen spiele bei der Entwicklung des Gehirns, speziell bei der Migration der Nervenzellen im fetalen Gehirn, eine Rolle. Die Wissenschaft diskutiert auch noch andere Gene als Verursacher von Legasthenie.
Bei Legasthenikern konnten beim Lesevorgang Abweichungen der Aktivierungsmuster in der Großhirnrinde gefunden werden. Betroffen sind primär die Zentren zur Sprachverarbeitung im Schläfen- und Stirnlappen in der linken Gehirnhälfte. Beobachtungen zeigen auch, dass die ausschlaggebenden Hirnzentren nicht ausreichend synchron arbeiten oder zu wenig stark vernetzt sind. Zudem deuten Probleme bei schnellen Folgen von Stimuli auf eine weniger effiziente Weiterleitung in der Seh- und Hörbahn hin.
Mängel in der auditiven und/oder visuellen Wahrnehmung sowie Probleme der Blicksteuerung können zu einer Legasthenie beisteuern. Viele Kinder mit Legasthenie haben Schwierigkeiten, ihren Blick bewusst zu steuern, wie es beim Lesen notwendig ist.
Im Alter von 1½ bis zwei Jahren durchbrechen die meisten Kinder die 50-Wort-Grenze und beginnen Sätze mit zwei Wörtern zu bilden. Bis zu einem Fünftel aller Kinder kennen allerdings auch mit zwei Jahren noch nicht mehr als 50 Wörter. Die Hälfte dieser Spätsprecher holt den Rückstand in der Entwicklung bis zum dritten oder vierten Lebensjahr wieder auf. Die andere Hälfte ist von einer Sprachentwicklungsstörung betroffen, wobei bei 50% der Kinder mit einer Sprachentwicklungsstörung in Folge Legasthenie auftritt. (25% der Spätsprecher).
Kinder, die mehr als zwei Stunden täglich fernsehen schneiden hinsichtlich ihrer Lese- und Rechtschreibkenntnisse deutlich schlechter ab als Kinder mit einem moderaten Fernsehkonsum (eine Stunde oder weniger pro Tag). Die Differenz zwischen Viel- und Wenig-Sehern verstärkt sich im Laufe der Schulzeit.